METFORMINA: Estudo dos mecanismos moleculares associados às atividades antiproliferativa, citotóxica, antimetastática e reversora do fenótipo MDR em células tumorais

Nome do Pesquisador: Ana Carolina Santos de Souza Galvão

Agência de fomento: Fapesp

Vigência: Jun/2014 à Mai/16

Resumo: Embora grandes avanços tenham ocorrido no entendimento da biologia molecular e funcional do câncer, o tratamento da doença ainda se apresenta ineficaz na maioria dos casos. Vários são os fatores que contribuem para esse cenário dentre os quais a falta de atuação seletiva dos quimioterápicos e radioterápicos, emergência de células tumorais resistentes simultaneamente a ampla variedade de agentes citotóxicos durante o tratamento e a formação de metástases, esta última responsável por 90% das mortes em decorrência de carcinomas. Curiosamente, trabalhos publicados recentemente têm demonstrado a capacidade da metformina, hipoglicemiante oral utilizado há mais de 30 anos no tratamento da diabetes tipo II, de inibir a proliferação e induzir a morte de células tumorais. De maneira importante, verifica-se que a metformina apresenta ainda várias outras qualidades que demonstram seu potencial uso no tratamento do câncer. Entre estas, destaca-se baixa toxicidade em células não tumorais e capacidade de induzir morte celular programada em células tronco tumorais sugerindo que o tratamento com este hipoglicemiante possa causar menos efeitos colaterais e impedir a recorrência da doença, respectivamente. Adicionalmente, trabalhos realizados por nosso grupo confirmam os dados da literatura demonstrando que a metformina é eficaz na eliminação específica de células tumorais de várias origens, incluindo células de carcinoma hepático e leucemia mielóide crônica, mesmo no caso onde essas células apresentam fenótipo de resistência à múltiplas drogas (MDR). De fato, o tratamento de células MDR com metformina mostrou reduzir significativamente a expressão da glicoproteína P, a qual está associada ao bombeamento de agentes citotóxicos para o exterior celular. Nossos resultados demonstram também que a metformina é capaz de reduzir a atividade de metaloproteinases, proteínas cuja atividade é essencial durante o processo metastático. Por fim, foi verificado por nosso grupo que esses efeitos são ainda mais pronunciados em ambientes com reduzida disponibilidade de glicose sugerindo o desenvolvimento de tratamentos antitumorais associando a metformina e inibidores da captação de glicose e metabolismo glicolítico. O presente projeto visa estudar os mecanismos moleculares associados a ação antiproliferativa, citotóxica e reversora do fenótipo MDR da metformina na linhagem celular de leucemia mielóide crônica K562 e sua versão de fenótipo MDR, Lucena. Adicionalmente, será avaliada a capacidade desse hipoglicemiante em modular o potencial metastático das células tumorais através da análise de seus efeitos sobre as capacidades de adesão, invasão e migração celular.

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